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细胞变变变
#生物
(文/Ed Yong)一个人要想改变自己的身份是很困难的,对于组成人体的细胞来说也是如此。细胞有很多种类型,脑细胞、皮肤细胞、肌肉细胞等等。干细胞可以分化成各种类型的细胞,但是一旦细胞的角色确定,基本上就很难再改变了。 然而,科学家们可以通过转化分化的方法将一种细胞彻底改变,转化为其他类型的细胞。人们希望利用这项技术来培植特定的组织或器官。例如,如果有人患有损害神经系统的疾病,我们就可以在他们身上取得皮肤细胞,然后将其改造成新鲜的神经元供体。 许多团队都在做这方面的工作,他们已经成功地将胰腺细胞转化成了肝细胞,或将皮肤细胞转化成了心肌细胞,等等。但是此前没有人能将其他类型的细胞转化为人类的神经元细胞。如今,来自斯坦福大学的赵志平(Zhiping Zhao)、杨楠(Nan Yang)和托马斯•菲尔布亨(Thomas Vierbuchen)成功的将人体的皮肤细胞转变成了神经元细胞。 这个研究组去年以老鼠作为样本实验,用到的是三种被称为“BAM因子”的蛋白,包括Brn2,Asc11及Myt11。他们证实了老鼠的皮肤细胞能够转变为神经元细胞,于是,他们就开始了以人体细胞为样本的实验。他们选取了人体包皮细胞,并用病毒将这三种蛋白运送至这些细胞内。短短的一周后,这些细胞看起来就有些像神经元细胞了,它们和神经元形状相同,被激活的基因也正确,但是它们不能像正常的神经元一样携带电信号。 只用BAM无法成功地将人皮肤细胞转化为神经元,要完成这个过程还需要第四种蛋白NeuroD1。这个研究组最终用这四种蛋白(BAMN)实现了转化的目的。这样转化出的神经元不仅能够携带电信号,而且它们形成了突触,相互之间可以进行信号传递。最棒的是,它们能够连成网状。将这些神经元与正常神经元一起培养,它们还能很好的融合在一起。 也有其他科学家成功地将皮肤细胞转化成了神经元,但都没有采用这么直接的方式,而是首先将皮肤细胞重新编程使其进入干细胞样状态,然后再诱导成为神经元。 这个领域发展速度极快。2008年,鲁道夫•耶尼施(Rudolf Jaenisch)将一只患帕金森症老鼠的皮肤细胞重新编程使其转化为神经元,再将这些神经元移植到这只老鼠的大脑,新的神经元整合进来以后,老鼠的症状有所改善。几个月后,凯文•埃根(Kevin Eggan)将一个患有肌萎缩性侧索硬化(ALS)的82岁老妇的皮肤细胞重新编程,得到了神经元。 但是要将转化来的细胞用于临床治疗,还有很长的路。近期也有很多研究关注了这种方法的风险问题。这些重新编程的细胞(即诱导多能干细胞,iPSC)在基因序列等方面与原细胞存在着差别。2011年5月,来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校徐阳(Yang Xu)等的研究结果表明,即便老鼠的iPSC与新宿主的基因相同,还是会被免疫系统排斥的。 目前人们尚不清楚这样不经过干细胞阶段,直接地将皮肤细胞转化为神经元是否更好。这项研究的负责人马里乌斯•韦尼希(Marius Wernig)表示,这项技术使用的蛋白不同,但他怀疑它们最终也会遇上免疫排斥和基因差异的老问题。 “但是,这样直接转化有个好处。通常从一个病人身上只能制造出三株以下的iPSC细胞,如果某一株编程不成功,就会前功尽弃。”但使用直接转化技术,可以同时将许多皮肤细胞转化成神经元。 乔纳森•斯莱克(Jonathan Slack)曾参与将肝细胞转化为胰腺细胞的研究,他表示,主要的问题是这些细胞是不是真正的神经元。他补充说BAMN四种蛋白能启动皮肤细胞里的许多基因,从而使其转化为神经元,结果,这些细胞可能并没有真正进行发育转换。 对韦尼希来说,下一步工作是让这个转化过程的效率更高。他们现在能做到成功转化但是这个过程要用五到六周的时间。一旦能把转化的速度提上去,他们便可以尝试是否能将患有脑部疾病的人的细胞转化成神经元。 斯莱克认为要创造出适合移植的人类神经元,还有很长的路要走。然而,他对此表示乐观,“直接地对细胞进行重新编程技术确实能为我们提供这样一个前景,即制造出病人特异性的移植器官,这样就不会被免疫系统排斥。” 斯莱克认为目前主要有两个阻碍因素。第一,韦尼希的团队使用了病毒将基因导入宿主基因组中。这是将目标蛋白导入细胞的一个高效的方法,但这也可能增加癌症的风险。第二,控制生成的神经元的类型也是个问题,因为不同类型的神经元有不同的作用。总之前方的路还很漫长。 博主介绍: Ed Yong,著名科学作者。他白天在英国癌症研究中心上班,晚上回家写他自己的科普博客Not Exactly Rocket Science。他的文章被众多知名刊物采用,包括New Scientist, Nature, the Economist, the Guardian, the Daily Telegraph以及SEED等。